มนุษย์ใช้กัญชามานานหลายศตวรรษ แต่ในช่วงประมาณ 50 ปีที่ผ่านมานี้ ความรู้จักความเข้าใจด้านวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับกัญชาทำงานอย่างไรในร่างกายมนุษย์นั้นปรากฏขึ้น ขณะที่การค้นพบพืชแคนนาบินอยด์ครั้งแรกเกิดขึ้นในช่วงทศวรรษ 1940 แต่กว่าที่สาร THC ซึ่งสร้างโดยต้นกัญชาจะได้รับการระบุลักษณะและสังเคราะห์ขึ้นเป็นครั้งแรกโดยการเกานิและเมชูลามในอิสราเอล กลับต้องรอถึงปี 1964
การค้นพบ THC ในปี 1964 (อ่านเกี่ยวกับ ราฟาเอล เมชูลาม) จุดประกายให้มีการค้นหากลไกการทำงานของสารตัวนี้ในตอนแรก มีการตั้งสมมติฐานว่า THC และสารแคนนาบินอยด์ชนิดอื่นๆ เพิ่มการซึมผ่านเยื้อหุ้มเซลล์ อย่างไรก็ตาม สมมติฐานเรื่องความสามารถในการซึมผ่านก็ตกไปในที่สุด ซึ่งนำไปสู่การค้นหาโมเลกุลตัวรับโปรตีนในร่างกายที่ THC อาจมีปฏิกิริยาต่อกัน ทว่ากว่าจะพบตัวรับสารแคนนาบินอยด์ (CB) ในร่ายกายเป็นครั้งแรกก็เข้าสู่ช่วงปลายทศวรรษ 1980 แล้ว ปรากฏว่าตัวรับเหล่านี้ประกอบด้วยชุดกลไลการรักษาสมดุลภายในร่างกายชุดใหม่ ซึ่งได้รับชื่อว่า ระบบเอ็นโดแคนนาบินอยด์
บทบาทของระบบเอ็นโดแคนนาบินอยด์
ระบบเอ็นโดแคนนาบินอยด์เป็นระบบการควบคุมที่ซับซ้อนมาก มีหน้าที่การทำงานที่กว้าง และพบได้ในสัตว์ที่มีความซับซ้อนทุกชนิด ตั้งแต่ปลาไปจนถึงมนุษย์ เป็นตัวควบคุมการทำงานที่หลากหลาย เช่น ความจำ การย่อยอาหาร การทำงานด้านการเคลื่อนไหวร่างกาย การเจริญของกระดูก รวมทั้งปกป้องกันเนื้อเยื่อประสาท และอื่นๆ อีกมากมาย ระบบเอ็นโดแคนนานินอยด์ประกอบด้วยองค์ประกอบหลักสามส่วน ได้แก่ ตัวรับเอ็นโดแคนนาบินอยด์ โมเลกุลพิเศษที่เรียกว่าเอ็นโดแคนนาบินอยด์ซึ่งทำปฏิกิริยากับตัวรับดังกล่าว และเอ็นไซม์ที่สังเคราะห์หรือย่อยสลายเอ็นโดแคนนาบินอยด์เหล่านั้น
ตัวรับเอ็นโดแคนนาบินอยด์
ชนิดย่อยหลักๆ ของตัวรับแคนนาบินอยด์สองชนิดในระบบเอ็นโดแคนนาบินอยด์คือ CB1 และ CB2 ตัวรับเหล่านี้กระจายอยู่ทั่วทั้งระบบประสาทส่วนกลางและระบบภูมิคุ้มกันและภายในเนื้อเยื่ออื่นอีกมากมาย รวมถึงสมอง ระบบทางเดินอาหาร ระบบสืบพันธุ์ และ ทางเดินปัสสาวะ ม้าม ระบบต่อมไร้ท่อ หัวใจ และระบบไหลเวียนโลหิต ในตอนแรกเชื่อว่าผลทางสรีวิทยาของกัญชาหลายประการเกิดจากการทำปฏิกิริยาของไฟโตแคนนาบินอยด์กับตัวรับ CB1 และ CB2 ในความเป็นจริงแล้ว เนื่องจากสารแคนนาบินอยด์ตระกูล THC เป็นสารประกอบตัวเดียวที่กระตุ้นการทำงานของตัวรับ CB1 อย่างมาก บางคนถึงกับบอกว่าควรเปลี่ยนชื่อจากตัวรับ CB1 เป็นตัวรับ THC
อย่างไรก็ตาม ตอนนี้เป็นที่ทราบกันดีแล้วว่าปฏิกิริยาของแคนนาบินอยด์ขยายไปเกินกว่าตัวรับ CB1 และ CB2 และทำปฏิกิริยากับตัวรับประเภท CB ชนิดอื่น รวมทั้งตัวรับและช่องไอออนที่เกี่ยวข้อง สิ่งเหล่านี้รวมถึงสิ่งที่เรียกว่าตัวรับ CB กำพร้า GPR55 (orphan CB receptors GPR55), GPR18 และ GPR119 ซึ่งเป็นช่องไอออนที่รับรู้ความร้อน (trasient receptor potential vanilloid-type หรือ TRPV1 สัมพันธ์กับการส่งสัญญาณความเจ็บปวดและโดยทั่วไปจะถูกกระตุ้นโดยอุณภูมิที่สูงกว่า 109℉/43℃ อย่างพริกไทยหรือฮอร์สแรดิช และยังเป็นที่รู้จักในชื่อ ตัวรับแคปไซซิน) (PPAR-อัลฟา และ-แกมมา ควบคุมการทำงานของการเผาผลาญที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับการเก็บกรดไขมัน การเผาผลาญกลูโคส และพัฒนาการและการเจริญของเซลล์มะเร็ง) ในบรรดาตัวรับเหล่านี้ ตัวรับประเภท CB ชนิดอื่นๆ ตัวรับกำพร้าหรือตัวรับแคนนาบินอยด์มีความสำคัญต่อการทำความเข้าใจระบบเอ็นโดแคนนาบินอยด์มากขึ้นเรื่อยๆ
ตัวรับเหล่านี้ที่เรียกว่า "กำพร้า" เป็นเพราะลิแกนด์ภายใน (โมเลกุลที่จับกับโมเลกุลซึ่งใหญ่กว่าอย่างตัวรับ) ไม่ได้รับการแยกแยะอย่างชัดเจน ตัวรับ CB กำพร้ามีหน้าที่ดังต่อไปนี้ :
GPR55 เป็นตัวรับที่เชื่อมโยงกับการรักษาสมดุลของพลังงานและการควบคุมการเผาผลาญที่ผิดปกติซึ่งสัมพันธ์กับโรคเบาหวานและโรคอ้วน
GPR18 ควบคุมการทำงานทางสรีรวิทยาที่แตกต่างกัน ซึ่งเป็นได้ตั้งแต่ความดันลูกตาไปจนถึงการเคลื่อนไหวย้ายระหว่างเซลล์ รวมถึงภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ และโรคที่มีการแพร่กระจายบางชนิด
GPR30 ตอบสนองต่อเอสโตรเจนด้วยการส่งสัญญาณอย่างรวดเร็ว
GPR119 ทำงานเป็น “เซ็นเซอร์ตัวจับไขมัน” ในการลดการรับประทานอาหารและการเพิ่มน้ำมัน
เอ็นโดแคนนาบินอยด์และเอนไซม์
หลังจากการค้นพบตัวรับแคนนาบินอยด์ CB1 และ CB2 ได้เริ่มมีการตามล่าหาสารที่ผลิตขึ้นภายในร่างกายที่จับกับตัวรับเหล่านี้ ซึ่งนำมาสู่การค้นพบเอ็นโดแคนนาบินอยด์อะนันดาไมด์ และ 2-AG ในช่วงต้นทศวรรษ 1990
ต่อมาได้มีการแยกเอนไซม์ที่ย่อยสลายเอ็นโดแคนนาบินอยด์เหล่านี้ อันได้แก่ โมโนเอซิลกลีเซอรอลไลเปส (monoacylglycerol lipase หรือ MAGL) ซึ่งมีหน้าที่ในการย่อยสลาย 2-AG และกรดไขมันเอไมด์ไฮโดรเดส (fatty acid amide hydrolase หรือ FAAH) ซึ่งย่อยสลายอะนันดาไมด์ เอนไซม์สองตัวได้แก่ ฟอสโฟไลเปส ซี (phospholipase C หรือ PLC) และ ไดเอซิกลีเซอรอลไลเปส (diacylglycerol lipase หรือ DAGL) เป็นสื่อกลางในการสังเคราะห์ 2-AG ของเอ็นโดแคนนาบินอยด์ในขณะที่ร่างกายสังเคราะห์อะนันดาไมด์จาก เอ็น-อะรักคิดอนออยลี ฟรอสฟิไทดีเลทธานอลามีน (N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine หรือ NAPE) โดยใช้กระบวนการหลายกระบวนการที่ใช้เอนไซม์ซึ่งประกอบด้วย ฟอสโฟไลเปส A2, ฟอสโฟไลเปส C และ NAPE-PLD
เอ็นโดแคนนาบินอยด์ทั้งหมดเป็นอนุพันธ์ของกรดไขมันอิ่มตัว เกี่ยวพันอย่างใกล้ชิดกับผลิตภัณฑ์เสริมอาหารยอดนิยม กรดไขมันโอเมก้า 3 และด้วยเพราะเป็นไขมันเอ็นโดแคนนาบินอยด์ไม่สามารถละลายได้ในน้ำและเคลื่อนที่ไปทั่วร่างกายได้ยาก เอ็นโดแคนนาบินอยด์จึงถูกสังเคราะห์ทางชีวภาพตามความต้องการจากโมเลกุลตั้งต้น และถูกกำหนดให้ทำงานเฉพาะที่
การทำงานเฉพาะที่เกิดขึ้นเมื่อเอ็นโดแคนนาบินอยด์ทำหน้าที่เป็นตัวส่งสัญญาณหลักในการส่งสัญญาณย้อนกลับระหว่างเซลล์ประสาทจากเซลล์ประสาทหลังไซแนปส์ควบคุมการหลั่งสารสื่อประสาทผ่านทางไซแนปส์ ในไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีความชัดเจนมากขึ้นว่าบทบาทของเอ็นโดแคนนาบินอยด์ในการทำงานที่ของไซแนปส์นี้มีความสำคัญและซับซ้อนกว่าที่คิดไว้ เอ็นโดแคนนาบินอยด์ปรับการไหลเวียนของสารสื่อประสาทได้อย่างมีประสิทธิภาพ รักษาระบบประสาทให้ทำงานได้อย่างราบรื่น และเชื่อมโยงกับกลไกที่จำเป็นต่อความจำและการเรียนรู้โดยตรง
ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น เอ็นโดแคนนาบินอยด์ถูกผลิตขึ้นตามความต้องการและถูกปล่อยกลับผ่านทางไซแนปส์ กระตุ้นการทำงานของตัวรับ จากนั้นถูกนำเข้าสู่เซลล์ และย่อยสลายอย่างรวดเร็ว พบว่าเอ็นโดแคนนาบินอยด์เชื่อมโยงกับแนวคิดในการรักษาสมดุลอย่างลึกซึ้ง (รักษาความเสถียรทางสรีรวิทยา) และช่วยในการชดเชยความไม่สมดุลบางประเภทที่เกิดขึ้นจากโรคหรือจากการบาดเจ็บ บทบาทของเอ็นโดแคนนาบินอยด์ในการส่งสัญญาณความเจ็บปวดได้นำไปสู่สมมติฐานที่ว่าระดับเอ็นโดแคนนาบินอยด์อาจมีส่วนในความเจ็บปวดขั้นพื้นฐานทั่วทั้งร่างกาย ซึ่งเป็นเหตุผลว่าเหตุใดยาที่มีสารแคนนาบินอยด์เป็นส่วนประกอบอาจมีประโยชน์ในการรักษาอาการอย่างโรคปวดกล้ามเนื้อเรื้อรังทั่วร่างกาย (สภาวะผิดปกติจากอาการปวดพื้นฐานที่ยกระดับขึ้น อาการปวดกล้ามเนื้อ และอาการฝืดแข็ง) ซึ่งอาจมีผล "เสริมกำลัง" ต่อความตึงของกล้ามเนื้อ (ภาวะกล้ามเนื้อหดเกร็ง) ในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง อาการปวดประสาท อาการอักเสบ และแม้กระทั่งความอยากอาหารขั้นพื้นฐาน คุณค่าของ "การเสริมกำลังของเอ็นโดแคนนาบินอยด์" อย่างเหมาะสมภายในร่างกายนี้พบว่ามีบทบาทสำคัญในการรักษาความสุขสบายทางกายและทางใจโดยทั่วไป
กิจกรรมของเอ็นโดแคนนาบินอยด์
ตัวรับ CB1 แสดงออกทั่วทั้งสมอง ที่ซึ่งเอ็นโดแคนนาบินอยด์และ CB1 รวมตัวเข้าด้วยกันเพื่อสร้าง "ตัวตัดวงจร" โดยจะปรับระดับการหลั่งสารสื่อประสาททั้งชนิดยับยั้งและชนิดกระตุ้นผ่านทางไซแนปส์ เป็นการกระตุ้นการทำงานของตัวรับ CB1 ที่มีหน้าที่ต่อการออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทของกัญชา เนื่องด้วย THC เลียนแบบเอ็นโดแคนนาบินอยด์โดยการจับกับตัวรับนี้
รายการการทำงานของสมองที่ได้รับผลกระทบจากระบบเอ็นโดแคนนาบินอยด์มีมหาศาล ไม่ว่าจะเป็นการตัดสินใจ การรู้คิด อารมณ์ การเรียนรู้ และความจำ รวมไปถึงการควบคุมการเคลื่อนไหวของร่างกาย ความคิดวิตกกังวล ความเครียด ความกลัว ความเจ็บปวด อุณภูมิร่างกาย ความอยากอาหาร ความรู้สึกมีกำลังเสริมสนับสนุนหรือได้รับรางวัลความสามารถในการซึมผ่านระหว่างเลือดกับสมอง และการควบคุมการเคลื่อนไหวของร่างกาย พื้นที่สมองส่วนหนึ่งที่ไม่ได้มีการแสดงออกของตัวรับ CB1 มากนักคือส่วนก้านสมองที่รับผิดชอบต่อการหายใจและการไหลเวียนโลหิต ซึ่งเป็นเหตุผลหลักว่าเหตุใดการได้รับกัญชาเกินขนาดจึงไม่ส่งผลให้มีการกดการหายใจและทำให้เสียชีวิต ซึ่งทั้งสองอาการนี้เกิดกับการได้รับยากลุ่มโอปิออยด์เกินขนาด
กระทั่งไม่กี่ปีที่ผ่านมามีความเชื่อถือว่าตัวรับ CB2 พบได้เฉพาะในเซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์เมล็ดเลือด ต่อมทอนซิล และม้าม จากตำแหน่งดังกล่าวเหล่านี้ ตัวรับ CB2 ที่ควบคุมการปล่อยไซโตไคน์ (โปรตีนสำหรับการถ่วงดุลทางภูมิคุ้มกัน) เชื่อมโยงกับการอักเสบและการทำงานโดยทั่วไปของระบบภูมิคุ้มกันทั่วร่างกาย ปัจจุบันนี้เมื่อมีวิธีและเครื่องมือที่ดีขึ้นทำให้สามารถระบุการแสดงออกของ CB2 ในบริเวณที่สำคัญของสมอง ซึ่งรวมถึงสมองส่วนฮิปโปแคมปัส CB2 แสดงให้เห็นว่ามีการปรับระดับวงจรไฟฟ้าของระบบรางวัลในสมองส่วนกลาง เช่น การให้โคเคนแก่ตนเอง ในฮิปโปแคมปัส พบว่าตัวรับ CB2 ปรับการทำกิจกรรมด้วยตนเองและการไหลเวียนของข้อมูลระหว่างเครือข่ายสมอง ซึ่งอาจเป็นตัวช่วยในการเลือกการนำเข้าข้อมูลที่อาจนำไปสู่พฤติกรรมที่ซับซ้อน
การกำหนดเป้าหมายระบบแคนนาบินอยด์ด้วยยา
ระบบเอ็นโดแคนนาบินอยด์ในฐานะที่เป็นระบบการนำส่งตัวยาทำงานได้ดีกว่าการใช้กัญชา ยาที่มีสารแคนนาบินอยด์เป็นส่วนประกอบอาจเสริมหรือรบกวนการทำงานเพื่อรักษาสมดุลของระบบเอ็นโดแคนนาบินอยด์ โดยพุ่งเป้าไปที่ตัวรับ เอ็นโดแคนนาบินอยด์หรือเอนไซม์ที่สังเคราะห์หรือย่อยสลายเอ็นโดแคนนาบินอยด์เหล่านั้น แต่การออกแบบยาที่จะทำปฏิกิริยากับระบบเอ็นโดแคนนาบินอยด์อย่างปลอดภัยนั้นทำได้ยาก และยาที่ต้านฤทธิ์หรือรบกวนการทำงานของตัวรับแคนนาบินอยด์ได้ผลในหลายทางอย่างไม่ต้องสงสัย
ยาไรโมนาบานต์เป็นยาต้านฤทธิ์ CB1 ได้รับอนุญาติให้จำหน่ายเพื่อใช้เป็นยารักษาโรคอ้วนในยุโรปในปี 2006 อย่างไรก็ตาม สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ปฏิเสธที่จะอนุมัติยานี้ในสหรัฐอเมริกา โดยอ้างถึงความกังวลที่ว่ายามีความเชื่อมโยงกับช่วงของภาวะซึมเศร้าและพฤติกรรมการฆ่าตัวตาย เนื่องจากตัวรับแคนนาบินอยด์กระจายอยู่ทั่วทั้งร่างกาย การกระตุ้นหรือการกดรับตัวรับนี้เพื่อวัตถุประสงค์ทางการแพทย์ประการใดประการหนึ่ง อาจเป็นการปล่อยให้เจ้าตัวทำกิจกรรมไม่พึงประสงค์ในที่อื่น งานวิจัยเมื่อเร็วๆนี้เริ่มหันไปให้ความสำคัญกับการพัฒนาที่สามารถทำปฏิกิริยากับตัวรับแคนนาบินอยด์ แต่เป็นยาที่ไม่ผ่านแนวกั้นระหว่างเลือดกับสมอง โดยหวังที่จะป้องกันไม่ให้เกิดผลข้างเคียงที่รุนแรง ดังที่กล่าวข้างต้น ยาไรโมนาบานต์ที่ขัดขวางผลของตัวรับ CB1 เพื่อหวังผลในการลดความอยากอาหารดังเช่นยาลดความอ้วน ถูกถอดออกจากตลาดเพราะมีผลข้างเคียงทางจิตประสาท อย่างไรก็ตาม มีความเชื่อว่าผลข้างเคียงประเภทนี้อาจลดลงได้จากการกำจัดความสามารถในการขัดขวางหรือปฏิกิริยากับตัวรับของยาใหม่เหล่านี้
ยาตัวอื่นๆที่เข้าข่ายต่างหาวิธีที่จะชะลอความเร็วในการเผาผลาญเอ็นโดแคนนาบินอยด์ตัวสำคัญอย่างอะนันดาไมด์ลง ยาที่เสนอตัวเข้ามาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าได้ผลดีในการรักษาสภาวะหลากหลายตั้งแต่โรคมะเร็งไปจนถึงโรคลำไส้ใหญ่อักเสบ ยาที่ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ในระบบแคนนาบินอยด์ เช่น กรดไขมันเอไมด์ไฮโดรเลส (FAAH) นั้นพบความท้าทายเป็นพิเศษ เนื่องจากโมเลกุลหลายๆ โมเลกุลที่ทำปฏิกิริยากับระบบเอ็นโดแคนนาบินอยด์มักจะทำปฏิกิริยากับโปรตีนตัวอื่นด้วย
ในเดือนมกราคม 2016 ตัวยับยั้ง FAAH รุ่นทดลองอย่าง BIA 10-2474 ได้รับพัฒนาขึ้นสำหรับการรักษาอาการปวดเรื้อรังโดยบริษัทเวชภัณฑ์สัญชาติโปรตุเกสก่อให้เกิดผลข้างเคียงที่รุนแรงแก่อาสาสมัครที่เข้าร่วมการทดลองทางคลินิกห้ารายในฝรั่งเศส โดยเสียชีวิตหนึ่งราย การศึกษาผ่านคอมพิวเตอร์เกี่ยวกับการทดลองที่ล้มเหลวครั้งนี้บ่งชี้ว่า BIA 10-2474 ไปยับยั้งโปรตีนสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการแข็งตัวของเลือด ซึ่งอาจอธิบายถึงบันทึกที่ว่ามีภาวะเลือดออกในอาสาสมัครที่เข้าร่วมการทดสอบหลายรอบ
การค้นพบที่กำลังจะมาถึง
นักวิจัยหลายท่านเชื่อว่ามีสื่อกลางคล้ายเอ็นโดแคนนาบินอยด์อยู่อีกมากมายที่ควบคุมกระบวนการทางสรีรวิทยาอื่นๆ บางส่วนยังคงกำลังรอการค้นพบ วิเซนโซ ดิ มาร์โซ (Vinvenzo Di Marzo) และฟาเบียนนา พิสชิเตลี (Fabianna Piscitelli) นักวิจัยชาวอิตาลีได้เสนอให้ทำการทบทวนเพิ่มเติมเกี่ยวกับระบบเอ็นโดแคนนาบินอยด์ที่ตนเรียกชื่อเป็น "เอ็นโดแคนนาบินอยโดม" ที่ประกอบด้วยเอ็นโดแคนนาบินอยด์ตระกูลนี้และสื่อกลางคล้ายเอ็นโดแคนนาบินอยด์ เมื่อไม่นานมานี้ นักวิทยาศาสตร์กลุ่มนี้ได้เสนอให้ขยายโมเดลนี้โดยเพิ่ม "ไฟโตแคนนาบินอยโดม" ซึ่งเป็นสารแคนนาบินอยด์จากพืชหลากชนิดที่พบในกัญชาและพืชชนิดอื่น และเป้าหมายระดับโมเลกุลของสารนี้
ราเฟเอล เมชูลาม
ดร.ราเฟเอล เมชูลามได้ทำการวิจัยสารแคนนาบินอยด์ในอิสราเอลมาตั้งแต่ช่วงทศวรรษ 1960 ซึ่งงานส่วนใหญ่ของเขาได้รับการสนับสนุนโดยสถาบันสุขภาพแห่งชาติ (National Institutes of Health หรือ NH) แม้ว่าสารแคนนาบิไดออล (CBD) จะได้รับการสกัดแยกออกจากตัวอย่างกัญชาแม็กซิกันและยางกัญชาอินเดียในปี 1940 กลับไม่มีการศึกษาเกี่ยวกับ CBD เพิ่มเติมเป็นเวลาถึง 25 ปี เมื่อ ดร.เมชูลามเริ่มทำการศึกษาสารแคนนาบินอยด์ในช่วงต้นทศวรรษ 1960 จากผลการศึกษาวิจัย CBD เขาและผู้ร่วมงานได้สกัดแยกและอธิบายโครงสร้างของ THC ในปี 1964 ต่อจากนั้นเมชูลามได้ระบุโมเลกุล "เข้าชิงที่ดีที่สุด" สองตัวซึ่งในภายหลังได้รับการพิสูจน์ว่าเป็นสารแคนนาบินอยด์ที่เป็นของร่างกาย คือเป็นกลุ่มของสารที่เรียกว่าเอ็นโดแคนนาบินอยด์ในปี 2016 เมชูลามได้ตีพิมพ์บทความเกี่ยวกับการคิดค้นอนุพันธ์ฟลูออไรด์กึ่งสังเคราะห์ของสารแคนนาบิไดออล ซึ่งอำนวยประโยชน์ในงานเภสัชกรรม